CƠ CHẾ TỰ ĐỨT ĐUÔI Ở GEKKONIDAE

Cơ chế tự đứt đuôi ở Gekkonidae – Nghiên cứu về khả năng tái sinh ở bò sát là một lĩnh vực rất thú vị, thu hút sự quan tâm của nhiều nhà sinh vật học. Đặc biệt, khả năng tái sinh đuôi (tail regeneration) ở nhiều loài thằn lằn là một hiện tượng sinh học đáng chú ý. Hiện tượng này được ghi nhận ở nhiều nhóm, trong đó có các chi như Thằn lằn ngón Cyrtodactylus, Tắc kè Gekko và Thạch sùng Hemidactylus. Những nghiên cứu về quá trình tái sinh đuôi đang giúp chúng ta hiểu rõ hơn về cơ chế hoạt động của tế bào, tín hiệu phân tử và quá trình phát triển mô ở động vật có xương sống.
Trong quá trình tiến hóa, các loài sinh vật đã hình thành nhiều đặc điểm di truyền và sinh lý khác nhau để thích nghi với những điều kiện môi trường khắc nghiệt, chẳng hạn như vùng núi cao, vực sâu và sa mạc. Một số nhóm bò sát, đặc biệt là nhiều loài thằn lằn, phần đuôi có khả năng tái sinh nhờ sự phối hợp của các tế bào, tín hiệu phân tử và cơ chế điều hòa phát triển được kích hoạt sau khi đuôi bị mất. Đây là một trong những hiện tượng tái sinh đáng chú ý ở động vật có xương sống.
Đuôi tái sinh thường có cấu trúc đơn giản hơn. Đầu tiên, khi bị tấn công, thằn lằn chủ động kích hoạt cơ chế làm đứt đuôi (autotomy). Ở một số vị trí đặc biệt của đốt sống đuôi tồn tại các mặt phẳng tự cắt (autotomy planes). Khi bị kẻ săn mồi giữ đuôi hoặc chịu tác động mạnh, các cơ quanh khu vực này co lại, mạch máu co và đuôi tách ra. Cơ chế này có lợi về sinh tồn và Kẻ săn mồi → giữ đuôi → thằn lằn tự tách đuôi → chạy thoát. Đuôi bị tách đôi phần bị đứt lìa có thể chuyển động trong một thời gian ngắn, khiến kẻ săn mồi chú ý đến phần đuôi thay vì cả cơ thể của thằn lằn.
Ngay sau khi đuôi bị mất, cơ thể thằn lằn phải giải quyết hai vấn đề mất máu + vết thương hở. Các mạch máu co lại và hệ thống đông máu hình thành cục máu đông. Sau đó vết thương → cục máu đông → biểu mô hóa → mô mới bắt đầu hình thành. Các tế bào ở vùng quanh vết thương bắt đầu thay đổi hoạt động và tạo ra môi trường thuận lợi cho tái sinh.

Thằn lằn chân ngón cát tiên Cyrtodactylus cattienensis – Ảnh: Phùng Nguyễn Trí Lâm

Ở vùng đuôi bị cắt, một khối tế bào tái sinh gọi là khối tế bào tái sinh (blastema) hình thành, đây là bước đặc biệt quan trọng. Có thể hình dung là vết thương → tế bào được huy động → khối tế bào tái sinh blastema → tăng sinh và biệt hóa tế bào → đuôi mới. Blastema không đơn giản là một khối tế bào “non”. Nó là một quần thể tế bào có khả năng tăng sinh mạnh và nhận các tín hiệu phân tử để xây dựng lại các mô. Câu hỏi được đặt ra là tế bào được lấy từ đâu? Đây là một trong những điểm thú vị nhất của quá trình tái sinh. Đuôi mới được tạo ra từ nhiều nguồn tế bào khác nhau, bao gồm các tế bào liên quan đến cơ mô liên kết mạch máu thần kinh biểu mô sụn các mô hỗ trợ khác. Một số tế bào trưởng thành có thể thay đổi trạng thái, tăng khả năng tăng sinh hoặc chuyển sang trạng thái giống tiền thân tế bào (progenitor-like state). Vì vậy, không nên hiểu đơn giản rằng: “Một tế bào gốc duy nhất mọc ra toàn bộ cái đuôi”. Thực tế phức tạp hơn nhiều.
Một đặc điểm đáng chú ý của tái sinh đuôi thằn lằn là hệ thần kinh đóng vai trò rất quan trọng. Các dây thần kinh đi vào vùng khối tế bào tái sinh (blastema) và giải phóng nhiều tín hiệu phân tử giúp duy trì quá trình tăng sinh và tái sinh. Một số phân tử và con đường tín hiệu quan trọng được nghiên cứu ở thằn lằn gồm FGF (Fibroblast growth factors) Wnt/β–catenin, Shh (Sonic hedgehog), BMP (Bone morphogenetic proteins), TGF-β các tín hiệu liên quan đến Notch tín hiệu từ EGF/EGFR.
FGF (Fibroblast growth factors – các yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi): Tham gia kích thích tăng sinh tế bào, phát triển mô và hình thành các cấu trúc mới.
Wnt/β-catenin (con đường tín hiệu Wnt/β-catenin): Đóng vai trò quan trọng trong điều hòa tăng sinh, biệt hóa tế bào và quá trình tái tạo mô.
Shh (Sonic hedgehog – protein Sonic hedgehog): Tham gia điều hòa sự phát triển, phân cực và tổ chức không gian của mô trong quá trình tái sinh.
BMP (Bone morphogenetic proteins – các protein hình thái xương): Thuộc họ TGF-β và tham gia điều hòa biệt hóa tế bào, hình thành mô và phát triển cấu trúc mới.
TGF-β (Transforming growth factor beta – yếu tố tăng trưởng chuyển dạng beta): Tham gia điều hòa tăng sinh, biệt hóa tế bào, sửa chữa mô và kiểm soát phản ứng sau tổn thương.
Notch signaling (tín hiệu Notch): Tham gia kiểm soát số phận tế bào, duy trì một số quần thể tế bào và điều hòa quá trình biệt hóa.
EGF/EGFR (Epidermal growth factor / Epidermal growth factor receptor – yếu tố tăng trưởng biểu bì / thụ thể của yếu tố tăng trưởng biểu bì): Tham gia truyền tín hiệu thúc đẩy tăng sinh và phát triển của tế bào, đặc biệt trong quá trình tái tạo biểu mô và sửa chữa mô.
Chúng phối hợp để điều khiển tăng sinh tế bào → di chuyển tế bào → biệt hóa → hình thành mô. Các mô được tái tạo như thế nào? Sau khi khối tế bào tái sinh (blastema) được hình thành, cơ thể bắt đầu tổ chức lại các tế bào. Có thể mô tả đơn giản là Mất đuôi → Blastema → tế bào tiền thân → biệt hóa nhiều dòng tế bào → hình thành cơ + mô liên kết + sụn + mạch máu + thần kinh + biểu mô → đuôi tái sinh. Các tín hiệu phát triển xác định tế bào nào phát triển ở đâu và theo hướng nào. Đây là nguyên lý tương tự ở mức khái quát với quá trình phát triển phôi, nhưng tái sinh xảy ra trên một cơ thể đã trưởng thành.
Tại sao đuôi mới không giống đuôi cũ? Đây là điểm rất quan trọng, vì đuôi ban đầu của nhiều loài thằn lằn có đốt sống → cơ → mạch máu → dây thần kinh → da/vảy. Nhưng đuôi tái sinh thường có ống sụn trung tâm → cơ → mô liên kết → mạch máu → thần kinh → da. Thay vì tái tạo chính xác các đốt sống ban đầu, phần trục của đuôi tái sinh thường hình thành một ống sụn (cartilaginous tube). Do đó đuôi cũ ≠ đuôi tái sinh. Đuôi mới thường: mềm hơn cấu trúc xương khác ít hoặc không có đốt sống hoàn chỉnh cơ và mô liên kết được tổ chức khác vảy có thể khác màu sắc có thể khác hình dạng đôi khi khác.
Quá trình mọc lại đuôi không xảy ra trong vài ngày. Nó trải qua nhiều giai đoạn từ Mất đuôi → cầm máu và đóng vết thương → hình thành blastema → tăng sinh tế bào → kéo dài đuôi → biệt hóa mô → đuôi tái sinh. Thời gian phụ thuộc rất lớn vào mỗi cá thể loài, tuổi, kích thước cơ thể, nhiệt độ dinh dưỡng, vị trí bị mất đuôi, tình trạng sức khỏe
Tại sao động vật có vú không làm được điều này? Một câu hỏi rất thú vị, ở động vật có vú cũng có khả năng sửa chữa mô, nhưng khả năng tái tạo một cấu trúc lớn và phức tạp thường hạn chế hơn. Sau tổn thương, động vật có vú thường thiên về = tổn thương → viêm → tạo mô hạt → collagen → sẹo. Trong khi ở một số thằn lằn = tổn thương → tín hiệu tái sinh → blastema → tăng sinh → tái tạo cấu trúc. Nói cách khác, sẹo hóa (fibrosis) và tái sinh (regeneration) là hai hướng phản ứng khác nhau. Nhưng thực tế, thằn lằn không phải “tái sinh hoàn hảo”. Đây là một hiểu nhầm phổ biến vì thằn lằn không mọc lại một chiếc đuôi hoàn toàn giống chiếc ban đầu. Đuôi mới thường thiếu hoặc khác biệt về đốt sống, cấu trúc cơ, hệ thần kinh, mạch máu, vảy sắc tố, các cấu trúc chuyên hóa khác. Vì vậy, thuật ngữ chính xác hơn là regeneration (tái sinh) có giới hạn chứ không phải perfect regeneration (tái sinh hoàn toàn).
Một lĩnh vực nghiên cứu rất quan trọng hiện nay là vai trò của stem cells + epigenetics (tế bào gốc + biểu sinh). Các tế bào quanh vết thương có thể thay đổi: gene expression (biểu hiện gen, quá trình một tế bào sử dụng thông tin được mã hóa trong gene để tạo ra sản phẩm chức năng, thường là RNA hoặc protein) → trạng thái tế bào → khả năng tăng sinh → biệt hóa. Các cơ chế biểu sinh (epigenetic mechanisms) giúp bật/tắt những nhóm gene cần thiết cho quá trình tái sinh. Đây cũng là lý do tái sinh đuôi thằn lằn được các nhà sinh học nghiên cứu để hiểu sâu hơn về tế bào gốc phát triển phôi sửa chữa mô hình thành sẹo biệt hóa tế bào ung thư y học tái tạo.
Đời còn dài, tương lai đứt đuôi của thằn lằn (khác hẳn đứt đuôi con nòng nọc) còn nhiều và các nhà nghiên cứu về tái tạo ở sinh vật còn rất nhiều vấn đề phải giải quyết nhằm ứng dụng trong công cuộc chống lại Ung thư trong tương lai.

Tài liệu tham khảo:
Gilbert, Delorme & Vickaryous (2015) – The regeneration blastema of lizards: an amniote model for the study of appendage replacement.
Voss et al. (2015) – Transcriptomic Analysis of Tail Regeneration in the Lizard Anolis carolinensis Reveals Activation of Conserved Vertebrate Developmental and Repair Mechanisms.
Alibardi (2017) – Biological and Molecular Differences between Tail Regeneration and Limb Scarring in Lizard.
Alibardi (2019) – The Regenerating Tail Blastema of Lizards as a Model to Study Organ Regeneration and Tumor Growth Regulation in Amniotes.